Novas estratégias de tratamento dão esperanças a pacientes de Alzheimer
Instituições sediadas em Bonn desenvolvem novas abordagens no combate à doença neurodegenerativa, entre medicamentos e vacinas. A chave são suas proteínas: beta-amiloide e tau. Mas esporte também ajuda.
Células cerebrais afetadas por Alzheimer
Um dos núcleos da pesquisa da doença de Alzheimer na Alemanha é a cidade de Bonn. Ali, dois institutos trabalham em colaboração estreita: o Centro Alemão para Doenças Neurodegenerativas (DZNE) e o Instituto de Pesquisa Caesar. Seus cientistas estudam diferentes estratégias para combater o mal.
O Alzheimer se distingue fortemente de outras doenças neurológicas, pois destrói a capacidade de recordar-se, sobretudo a memória episódica. O paciente esquece coisas bastante banais: "Onde estacionei meu carro? Onde fiz compras pela última vez? Quando foi meu casamento? Em que cidade eu moro?". Assim Gabor Petzold, médico do DZNE, explica os sintomas.
No início, a pessoa parece perfeitamente saudável e em boa forma física. Sua memória procedural – responsável, entre outras funções, por sequências de movimentos e pelo controle físico – só é afetada num estado avançado. "São coisas aprendidas, que não se precisa acionar ativamente, como dirigir carro ou andar de bicicleta."
Duas proteínas presentes nas células nervosas são as principais responsáveis pela eclosão do mal: beta-amiloide e tau. Ambas também são encontradas em pessoas saudáveis. O Alzheimer só se manifesta quando a concentração dessas proteínas aumenta e elas se aglutinam, formando no cérebro as tão temidas placas senis.
Como se desenvolve o Alzheimer?
Estratégia beta-amiloide
A beta-amiloide se aglutina do lado de fora dos neurônios, e a tau no interior deles. Desse modo, ocorre a destruição dos axônios e das sinapses que transmitem as informações entre as células. Embora ainda não haja um medicamento eficaz contra a doença de Alzheimer, já existem diversas abordagens de pesquisa. Todas têm um ponto em comum: elas visam reduzir a concentração das duas proteínas e impedir a formação dos coágulos, seja fazendo com que sejam transportadas mais rapidamente para fora do cérebro, seja impedindo, desde o início, a aglutinação.
A neuroimunologista Annett Halle, do centro de pesquisas Caesar, sediado em Bonn, aposta no desenvolvimento de uma vacina. "Existe uma vacina ativa. Estimula-se o sistema imunológico a criar um antígeno contra a beta-amiloide. Assim reduz-se a sua concentração no cérebro, e os coágulos diminuem."
Neurologista Eva-Maria Mandelkow
A ideia é boa, mas sua aplicação ainda apresenta dificuldades. Em camundongos de laboratório, já se conseguiu uma redução das placas senis através da vacinação. Em seres humanos, no entanto, houve efeitos colaterais. "O sistema imunológico reagiu de forma excessiva, e ocorreram inflamações", explica a neurologista. "Por esse motivo, um grande estudo teve que ser suspenso", completa.
Também a ativação de determinadas células imunológicas, as micróglias, até agora não funcionou. Embora elas sejam capazes de fagocitar e eliminar a proteína beta-amiloide, Annett Halle constatou nos testes de laboratório que, em excesso, as células imunológicas podem danificar os neurônios, em vez de protegê-los.
Numa outra abordagem, bloqueia-se a enzima secretase, que forma a beta-amiloide a partir de uma protoproteína. Aqui, a dificuldade é que a secretase também é necessária para outros processos importantes no cérebro.
Estratégia tau
A neurologista Eva-Maria Mandelkow e seu marido e colaborador Eckhard estão convencidos de que uma terapia bem sucedida deveria, antes, atacar as proteínas tau, e não tanto a beta-amiloide. "Acreditamos que a tau é que causa a morte das células nervosas", afirma a pesquisadora.
Nas pessoas saudáveis, a proteína tau estabiliza os microtúbulos – filamentos ao longo dos quais os componentes das células se movimentam nos axônios. Se a proteína se solta dos microtúbulos, esses "trilhos" se decompõem, o transporte deixa de funcionar e o neurônio morre.
Annett Halle, do centro de pesquisas Caesar
Com base em seus experimentos com camundongos geneticamente manipulados para apresentar propensão ao mal de Alzheimer, o casal de cientistas pôde provar que a demência se manifesta quando se formam coágulos de tau – ou "agregados".
Através de um truque genético, a formação da proteína tau defeituosa foi interrompida, e camundongos que já haviam ficado dementes e perdido neurônios recuperaram sua memória. Após quatro semanas, eles estavam novamente aptos a aprender. Entretanto, como essa estratégia envolve um truque genético, os resultados não são aplicáveis aos seres humanos.
Ainda assim, o casal Mandelkow crê encontrar-se aí a chave para vencer o Alzheimer. "Se conseguirmos, de algum modo, neutralizar o efeito da tau, teremos vencido, pois a sinapses podem se reconstituir", explica Eckhard Mandelkow. Por isso, as pesquisas se concentram em encontrar uma substância que impeça a aglutinação da proteína. Até o momento, os Mandelkow já testaram 200 mil substâncias.
"Encontramos algumas que não só evitam a formação dos agregados na proveta, mas que também os dissolvem", relata a especialista. Embora o processo ainda não funcione em seres humanos, os experimentos em cobaias já mostram os primeiros sucessos: vermes em que já se haviam formado plaquetas de tau e que estavam paralisados, voltaram a se movimentar, após receber o inibidor de agregação.
Esporte e fatores de risco
Gabor Petzold, médico do DZNE
Muitos anos ainda deverão se passar, até que tenham sido desenvolvidos medicamentos adequados aos seres humanos. Porém já há pelo menos meios de retardar o aparecimento da doença, assegura Eva-Maria Mandelkow. Um deles é o esporte: os testes provaram que os camundongos que andam bastante demoram bem mais a desenvolver demência.
O médico Gabor Petzold confirma essa afirmativa: "Entre os pacientes de Alzheimer, problemas circulatórios são bem mais frequentes do que entre os que não sofrem do mal". Dificuldades de circulação sanguínea e a formação de depósitos perigosos formam um verdadeiro círculo vicioso.
As placas senis impedem a expansão natural dos vasos sanguíneos, provocando distúrbios circulatórios. Estes dificultam a eliminação das placas, cuja concentração, portanto, cresce ainda mais. Esta é, possivelmente, a razão por que diabetes e hipertensão são dois fatores de risco para o mal de Alzheimer.
Autor: Fabian Schmidt (av)
Revisão: Soraia Vilela.
O Alzheimer se distingue fortemente de outras doenças neurológicas, pois destrói a capacidade de recordar-se, sobretudo a memória episódica. O paciente esquece coisas bastante banais: "Onde estacionei meu carro? Onde fiz compras pela última vez? Quando foi meu casamento? Em que cidade eu moro?". Assim Gabor Petzold, médico do DZNE, explica os sintomas.
No início, a pessoa parece perfeitamente saudável e em boa forma física. Sua memória procedural – responsável, entre outras funções, por sequências de movimentos e pelo controle físico – só é afetada num estado avançado. "São coisas aprendidas, que não se precisa acionar ativamente, como dirigir carro ou andar de bicicleta."
Duas proteínas presentes nas células nervosas são as principais responsáveis pela eclosão do mal: beta-amiloide e tau. Ambas também são encontradas em pessoas saudáveis. O Alzheimer só se manifesta quando a concentração dessas proteínas aumenta e elas se aglutinam, formando no cérebro as tão temidas placas senis.
Como se desenvolve o Alzheimer?Estratégia beta-amiloide
A beta-amiloide se aglutina do lado de fora dos neurônios, e a tau no interior deles. Desse modo, ocorre a destruição dos axônios e das sinapses que transmitem as informações entre as células. Embora ainda não haja um medicamento eficaz contra a doença de Alzheimer, já existem diversas abordagens de pesquisa. Todas têm um ponto em comum: elas visam reduzir a concentração das duas proteínas e impedir a formação dos coágulos, seja fazendo com que sejam transportadas mais rapidamente para fora do cérebro, seja impedindo, desde o início, a aglutinação.
A neuroimunologista Annett Halle, do centro de pesquisas Caesar, sediado em Bonn, aposta no desenvolvimento de uma vacina. "Existe uma vacina ativa. Estimula-se o sistema imunológico a criar um antígeno contra a beta-amiloide. Assim reduz-se a sua concentração no cérebro, e os coágulos diminuem."
Neurologista Eva-Maria MandelkowA ideia é boa, mas sua aplicação ainda apresenta dificuldades. Em camundongos de laboratório, já se conseguiu uma redução das placas senis através da vacinação. Em seres humanos, no entanto, houve efeitos colaterais. "O sistema imunológico reagiu de forma excessiva, e ocorreram inflamações", explica a neurologista. "Por esse motivo, um grande estudo teve que ser suspenso", completa.
Também a ativação de determinadas células imunológicas, as micróglias, até agora não funcionou. Embora elas sejam capazes de fagocitar e eliminar a proteína beta-amiloide, Annett Halle constatou nos testes de laboratório que, em excesso, as células imunológicas podem danificar os neurônios, em vez de protegê-los.
Numa outra abordagem, bloqueia-se a enzima secretase, que forma a beta-amiloide a partir de uma protoproteína. Aqui, a dificuldade é que a secretase também é necessária para outros processos importantes no cérebro.
Estratégia tau
A neurologista Eva-Maria Mandelkow e seu marido e colaborador Eckhard estão convencidos de que uma terapia bem sucedida deveria, antes, atacar as proteínas tau, e não tanto a beta-amiloide. "Acreditamos que a tau é que causa a morte das células nervosas", afirma a pesquisadora.
Nas pessoas saudáveis, a proteína tau estabiliza os microtúbulos – filamentos ao longo dos quais os componentes das células se movimentam nos axônios. Se a proteína se solta dos microtúbulos, esses "trilhos" se decompõem, o transporte deixa de funcionar e o neurônio morre.
Annett Halle, do centro de pesquisas CaesarCom base em seus experimentos com camundongos geneticamente manipulados para apresentar propensão ao mal de Alzheimer, o casal de cientistas pôde provar que a demência se manifesta quando se formam coágulos de tau – ou "agregados".
Através de um truque genético, a formação da proteína tau defeituosa foi interrompida, e camundongos que já haviam ficado dementes e perdido neurônios recuperaram sua memória. Após quatro semanas, eles estavam novamente aptos a aprender. Entretanto, como essa estratégia envolve um truque genético, os resultados não são aplicáveis aos seres humanos.
Ainda assim, o casal Mandelkow crê encontrar-se aí a chave para vencer o Alzheimer. "Se conseguirmos, de algum modo, neutralizar o efeito da tau, teremos vencido, pois a sinapses podem se reconstituir", explica Eckhard Mandelkow. Por isso, as pesquisas se concentram em encontrar uma substância que impeça a aglutinação da proteína. Até o momento, os Mandelkow já testaram 200 mil substâncias.
"Encontramos algumas que não só evitam a formação dos agregados na proveta, mas que também os dissolvem", relata a especialista. Embora o processo ainda não funcione em seres humanos, os experimentos em cobaias já mostram os primeiros sucessos: vermes em que já se haviam formado plaquetas de tau e que estavam paralisados, voltaram a se movimentar, após receber o inibidor de agregação.
Esporte e fatores de risco
Gabor Petzold, médico do DZNEMuitos anos ainda deverão se passar, até que tenham sido desenvolvidos medicamentos adequados aos seres humanos. Porém já há pelo menos meios de retardar o aparecimento da doença, assegura Eva-Maria Mandelkow. Um deles é o esporte: os testes provaram que os camundongos que andam bastante demoram bem mais a desenvolver demência.
O médico Gabor Petzold confirma essa afirmativa: "Entre os pacientes de Alzheimer, problemas circulatórios são bem mais frequentes do que entre os que não sofrem do mal". Dificuldades de circulação sanguínea e a formação de depósitos perigosos formam um verdadeiro círculo vicioso.
As placas senis impedem a expansão natural dos vasos sanguíneos, provocando distúrbios circulatórios. Estes dificultam a eliminação das placas, cuja concentração, portanto, cresce ainda mais. Esta é, possivelmente, a razão por que diabetes e hipertensão são dois fatores de risco para o mal de Alzheimer.
Autor: Fabian Schmidt (av)
Revisão: Soraia Vilela.
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