Resultados revelam novos alvos terapêuticos contra a doença, bem como plataforma de triagem para descoberta de novos tratamentos

 

Pesquisadores da doença de Parkinson da University at Buffalo (UB), Estados Unidos, descobriram como as mutações no gene parkin causam a doença para a qual ainda não há cura.

Os resultados do estudo revelam possíveis novos alvos terapêuticos contra a doença, assim como uma plataforma de triagem para descobrir novos tratamentos que possam mimetizar as funções protetoras do parkin.

"Esta é a primeira vez em que os neurônios de dopamina humanos foram gerados a partir de pacientes com doença de Parkinson com mutações parkin", disse Jian Feng, professor de fisiologia e biofísica na UB School of Medicine and Biomedical Sciences e principal autor do estudo.

Como o primeiro estudo de neurônios humanos afetados por parkin, supera-se um obstáculo importante na pesquisa sobre a doença de Parkinson e as doenças neurológicas em geral.

O problema é que os neurônios humanos vivem em uma complexa rede no cérebro e, portanto, estão fora dos limites para estudos invasivos, Feng explicou.

"Antes disso, nós nem sequer cogitamos conseguir estudar a doença em neurônios humanos. O cérebro é totalmente integrado. É impossível obter neurônios humanos vivos para estudar", disse ele.

Mas estudar neurônios humanos é fundamental na doença de Parkinson pois os modelos animais que não possuem o gene parkin não desenvolvem a doença, assim, acredita-se que os neurônios humanos tenham "vulnerabilidades únicas".

"Nossos cérebros grandes podem usar mais dopamina para apoiar a computação neural necessária para o movimento bípede, em comparação ao movimento quadrúpede de quase todos os outros animais", disse ele.

Desde que em 2007, quando pesquisadores japoneses anunciaram que haviam convertido células humanas em células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), que poderiam ser convertidas em quase todas as células do corpo, imitando as células-tronco embrionárias, Feng e seus colegas viram seu enorme potencial. Eles têm trabalhado nisso desde então.

"Esta nova tecnologia foi um divisor de águas para a doença de Parkinson e para outras doenças neurológicas. Ela finalmente nos permitiu-nos obter o material de que precisávamos para estudar esta doença", disse Feng.

O artigo atual é o fruto da capacidade da equipe da UB para a "engenharia reversa" dos neurônios humanos a partir de células de pele humana retiradas de quatro indivíduos: dois com um tipo raro de doença de Parkinson em que a mutação parkin é a causa de sua doença e dois indivíduos saudáveis que serviram como controle.

"Quando o parkin é mutado, ele não pode controlar com precisão a ação da dopamina, que apoia a computação neural necessária para o nosso movimento", disse Feng.

A equipe da UB também descobriu que as mutações parkin impediram de controlar rigorosamente a produção de monoamina oxidase (MAO), que catalisa a oxidação da dopamina.

"Normalmente, o parkin garante que a MAO, que pode ser tóxica, se expresse em um nível muito baixo de modo que a oxidação de dopamina esteja sob controle. Mas descobrimos que, quando o parkin é mutado, esta regulação desaparece, então a MAO é expressa em um nível muito mais elevado. As células nervosas de nossos pacientes de Parkinson tinham níveis muito mais elevados de expressão de MAO do que as dos nossos controles. Sugerimos em nosso estudo que poderia ser possível projetar uma nova classe de drogas que diminuiria o nível de expressão de MAO", explicou Feng.

Ele observa que uma das drogas atualmente utilizadas para tratar a doença de Parkinson inibe a atividade enzimática da MAO e que demonstrou abrandar a progressão da doença em ensaios clínicos.

A doença de Parkinson é causada pela morte dos neurônios dopaminérgicos. Na grande maioria dos casos, a razão para isto é desconhecida, Feng explica. Mas, em 10% dos casos de Parkinson, a doença é causada por mutações de genes, como o parkin: os participantes com Parkinson no estudo tinham esta forma rara da doença.

"Descobrimos que a principal razão para a morte dos neurônios dopaminérgicos é o estresse oxidativo devido à superprodução de MAO. Mas antes da morte dos neurônios, a ação precisa da dopamina no apoio da computação neural é interrompido por mutações parkin. Este artigo fornece as primeiras pistas sobre o que o gene parkin está fazendo nos controles saudáveis e o que ele não consegue alcançar nos pacientes de Parkinson," explicou Feng.

Ele notou neste estudo que estes defeitos são revertidos ao se transportar o gene Parkin normal para os neurônios dos pacientes, oferecendo assim a esperança de que estes neurônios possam ser utilizados como uma plataforma de rastreio para a descoberta de novas drogas candidatas que possam imitar as funções protetoras do parkin e possivelmente até levar a uma cura para o Parkinson.

Embora as mutações parkin sejam responsáveis por apenas uma pequena porcentagem dos casos de Parkinson, Feng observa que a compreensão de como funciona o parkin seja relevante para todos os pacientes de Parkinson. Sua pesquisa em curso sobre a doença de Parkinson esporádica, em que a causa é desconhecida, também aponta para a mesma direção.

Fonte: Saúde Net.